Il fenomeno che modifica il DNA

Il DNA (acido desossiribonucleico) è la molecola che codifica l'informazione genetica di tutti gli organismi viventi conosciuti. Scoperto nel 1869 dal medico svizzero Friedrich Miescher, isolato e caratterizzato strutturalmente da Rosalind Franklin, James Watson e Francis Crick (1953), il DNA umano è un filamento di circa 3 miliardi di coppie di basi distribuite in 46 cromosomi. Nei suoi geni — circa 20.000 — sono codificate le proteine che compongono e regolano il corpo umano.

Tuttavia, il DNA umano è anche pieno di misteri scientifici reali — sequenze che non sembrano servire a nulla, eredità da organismi che non siamo più, mutazioni inattese, segmenti virali integrati. Esaminiamo le aree più affascinanti della genomica contemporanea.

Il "DNA spazzatura"

Quando il Progetto Genoma Umano completò la mappatura del DNA umano nel 2003, sorprese scoprire che solo il 1-2 % del genoma codifica direttamente proteine. Il rimanente 98-99 % — chiamato per anni junk DNA ("DNA spazzatura") — sembrava non avere funzione. La denominazione si è rivelata superficiale: ricerche successive hanno mostrato che la maggior parte del "junk DNA" ha funzioni regolative complesse.

Il progetto ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements, 2003-2012) ha rivelato che almeno l'80 % del DNA umano è funzionalmente attivo, anche se non codifica proteine direttamente. Le funzioni includono:

• Regolazione dell'espressione genica: sequenze che controllano quando, dove e quanto i geni vengono attivati
• Strutturazione cromosomica: sequenze che organizzano fisicamente i cromosomi nel nucleo cellulare
• RNA non codificanti: molecole di RNA che svolgono funzioni regolative senza tradurre in proteine (microRNA, long non-coding RNA)
• Replicazione e telomeri: sequenze necessarie alla duplicazione del DNA stesso

Resta tuttavia una percentuale (forse il 10-15 %) di DNA umano per cui non è stata identificata alcuna funzione apparente. Sembrerebbe veramente "spazzatura" — accumulo di errori evolutivi, sequenze parassite, residui di vecchie funzioni perdute. Ma la storia ci insegna prudenza: ogni 5-10 anni emerge una nuova categoria di funzionalità che era passata inosservata.

I retrovirus endogeni

Una scoperta affascinante della genomica è che circa l'8 % del nostro DNA consiste in resti di retrovirus antichi che hanno infettato gli antenati dei mammiferi e si sono integrati in modo permanente nel genoma. Sono chiamati retrovirus endogeni (ERV — endogenous retroviruses).

Ogni ERV è il fossile genetico di un'infezione virale avvenuta milioni di anni fa. Studiando questi fossili, i genetisti ricostruiscono la storia delle epidemie virali del passato profondo. Alcuni ERV mantengono attività residue:

• Il gene syncytin-1, derivato da un retrovirus integrato 25 milioni di anni fa nell'antenato comune di scimmie e umani, è oggi essenziale per la formazione della placenta umana. Il retrovirus, in qualche modo, è stato "addomesticato" dall'evoluzione per servire una funzione fondamentale dei mammiferi placentati.
• Altri ERV vengono attivati in condizioni patologiche (sclerosi multipla, alcuni tumori) e potrebbero contribuire alla malattia.

Il nostro DNA è — letteralmente — popolato di virus pietrificati. Siamo, in parte, l'eredità di milioni di anni di lotta tra cellule e patogeni microscopici.

L'eredità neanderthal

Una delle scoperte genomiche più sorprendenti del XXI secolo è stata fatta nel 2010 dal gruppo di Svante Pääbo (Max Planck Institute, Premio Nobel per la Medicina 2022). Sequenziando il DNA estratto da fossili di neanderthal di 38.000-44.000 anni fa, Pääbo dimostrò che i moderni esseri umani non-africani contengono 1-4 % di DNA neanderthal. È il risultato di antichi incroci tra Homo sapiens e Homo neanderthalensis avvenuti tra 40.000 e 60.000 anni fa, quando le due specie coesistettero in Europa e in Medio Oriente.

Alcune sequenze neanderthal nel nostro DNA sono ancora funzionalmente attive:

• Geni di melanina e pigmentazione della pelle
• Geni di risposta immunitaria (sistema HLA)
• Geni del metabolismo dei grassi
• Geni associati al rischio di alcune malattie (depressione, COVID-19, alcuni tumori)

Successive ricerche hanno identificato anche tracce di un'altra specie umana arcaica, i Denisova (descritti dal DNA di un dito di una grotta in Siberia, 2010): il 4-6 % del DNA di alcune popolazioni di Melanesia e Aborigeni Australiani è denisova. È evidenza di un mosaico ancora più complesso di incroci tra le specie umane del Paleolitico.

Le mutazioni "selvagge"

Il tasso di mutazione del DNA umano è stato misurato con grande precisione: circa 60-100 nuove mutazioni al genoma per ogni generazione, di cui la maggior parte è "silente" (non causa cambiamenti funzionali). Tuttavia, occasionalmente, una mutazione produce caratteristiche notevoli. Alcuni esempi documentati:

• Mutazione del gene PCSK9: una piccolissima frazione della popolazione mondiale (di origine africana e asiatica orientale) presenta una mutazione che produce una variante non-funzionale di PCSK9. Le persone con due copie della mutazione hanno livelli di colesterolo LDL estremamente bassi (sotto 20 mg/dL), e in pratica non sviluppano malattie cardiovascolari. Sono "naturalmente immuni" all'aterosclerosi. La scoperta ha portato allo sviluppo di farmaci anti-PCSK9 (evolocumab, alirocumab) che ne replicano l'effetto.
• Mutazione LRP5: alcune persone hanno una variante del gene LRP5 che produce densità ossee straordinarie (200-300 % della media). Sono "ossi-uomini" capaci di sopravvivere a incidenti che ucciderebbero le persone normali. La famiglia originaria che porta questa mutazione vive nel Connecticut.
• Mutazione SCN9A: rare famiglie pakistane portano una mutazione che produce insensibilità completa al dolore. Le persone affette non sentono il dolore fisico (e generalmente si fanno molti incidenti nella vita perché non hanno il segnale di allarme).

L'evoluzione in corso

Nonostante la cultura recente, l'evoluzione umana non si è fermata. Studi recenti (Sabeti, Pritchard) hanno identificato oltre 1.000 regioni del genoma umano che sono ancora in evoluzione attiva — sotto pressione selettiva positiva — negli ultimi 30.000 anni:

• Tolleranza al lattosio (mutazione di MCM6 emersa indipendentemente in Europa, Africa orientale, Medio Oriente, negli ultimi 7.500 anni)
• Adattamento all'alta quota (Tibetani, Andini, Etiopi — tre adattamenti genetici indipendenti negli ultimi 5.000-15.000 anni)
• Sintesi della melanina (varietà di pigmentazione cutanea correlata all'esposizione UV nelle latitudini di insediamento)
• Sistema immunitario (resistenza a pandemie storiche — peste nera, vaiolo, malaria)

L'Homo sapiens è in piena evoluzione biologica, anche se la cultura e la medicina hanno modificato profondamente le pressioni selettive ordinarie.